Hipercholesterolemia jako choroba genetyczna nazywana jest hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub pierwotną. Jest to genetyczny defekt metaboliczny prowadzący do przedwczesnego rozwoju zmian miażdżycowych w naczyniach krwionośnych. To jedna z najczęstszych zmian dziedzicznych spowodowanych przez uszkodzenie jednego genu. Jej nazwa wzięła się z tego, że dotknięte są nią całe rodziny, pokolenie za pokoleniem. Jeżeli rodzic jest chory, to prawdopodobieństwo przekazania tej choroby dzieciom wynosi aż 50% (czyli zgodnie z prawem Mendla połowa dzieci pacjenta z heterozygotyczną postacią FH jest dotknięta chorobą).
Choroba ta dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Oznacza to dziedziczenie niezwiązane z płcią, natomiast dziedziczona cecha ujawnia się zarówno w układzie heterozygotycznym, jak i homozygotycznym. Heterozygoty mają jeden allel prawidłowy i jeden z mutacją (i jako że jest dominujący powoduje wystąpienie choroby), a homozygoty mają obydwa allele nieprawidłowe. W ogólnej populacji hipercholesterolemia rodzinna występuje z częstotliwością 1: 500 osób – dotyczy to postaci heterozygotycznej. Dużo rzadziej występuje homozygotyczna postać choroby – 1:100 000.
Sporym problemem w przypadku hipercholesterolemii jest późna diagnostyka. Nie zostaje rozpoznana odpowiednio wcześnie w młodych latach i nie jest leczona, przez co daje ciężkie objawy niewydolności układu krążenia. Na świecie nawet 40 % chorych z hipercholesterolemią rodzinną nie wie o swojej chorobie, a ponad 50% nie jest w ogóle leczonych, podczas gdy ogólną liczbę chorych na świecie określa się na 10 milionów. W Polsce jest podobnie – na 80 000 chorych tylko znikomy odsetek jest świadomy swojej choroby i podlega leczeniu.
Jaki jest mechanizm powstawania hipercholesterolemii?
Najczęstszą przyczyną jej powstawania jest mutacja genu kodującego receptor dla LDL (APOB-100 i PCSK9). Jej wynikiem jest zmniejszona ilość lub całkowity brak receptorów LDL. W takiej sytuacji utrudniony lub uniemożliwiony jest transport lipoprotein o niskiej gęstości do hepatocytów i duże ilości cholesterolu LDL gromadzą się w osoczu krwi. Ten nadmiar frakcji cholesterolu osadza się dość szybko w ścianach tętnic, prowadząc stopniowo do powstawania blaszki miażdżycowej.
Ze względu na znaczne ilości LDL w osoczu proces miażdżycowy jest przyspieszony, a jego skutkiem jest przedwczesna choroba niedokrwienna serca. U osób będących homozygotami dominującymi zmutowanej pary alleli dla receptora LDL dochodzi do powstawania zmian miażdżycowych już przed dwudziestym rokiem życia i wczesnej śmierci z powodu zawałów serca.
Na poziomie molekularnym wyróżniono następujące rodzaje mutacji i odpowiadające im typy hipercholesterolemii:
- mutacje genu receptora LDL (hipercholesterolemia, AD, typ IIA / FH)
- mutacja genu apolipoproteiny B-100 (hipercholesterolemia, AD, typ IIB / FDB)
- mutacja genu PCSK9 (hipercholesterolemia, AD, 3/FH3).
Hipercholesterolemia – jakie są objawy hipercholesterolemii?
W przypadku homozygot przebieg choroby jest cięższy:
- stężenie cholesterolu całkowitego jest 4-6 krotnie wyższe niż prawidłowe i wynosi 600 – 1000 mg/dl. Można go wykryć już po urodzeniu lub nieco później.
- poziom LDL przekracza normę 5 krotnie
- w pierwszych miesiącach lub latach życia pojawiają się kępki żółte w skórze
- następnie kępki żółte powstają w ścięgnach w postaci guzków
- uogólniona miażdżyca rozwija się już w dzieciństwie, około 10 r.ż. pojawia się choroba wieńcowa i prowadzi do zawału w drugiej dekadzie życia
Postać heterozygotyczna ma łagodniejsze objawy:
- poziom cholesterolu całkowitego jest podwyższony w stosunku do prawidłowych wartości 2-3 krotnie. Osiąga najczęściej wartość 300-550 mg/dl zwykle bez towarzyszącego wzrostu poziomu trójglicerydów. Do 45 roku życia heterozygota z hipercholesterolemią rodzinną doznaje ekspozycji na cholesterol LDL podobnej jak 70 latek bez tej postaci choroby.
- objawy miażdżycowe to: choroba niedokrwienna serca, chromanie przestankowe, udary mózgu
- często z hiperlipidemią idzie w parze otyłość
- między 25-30 rokiem życia pojawiają się kępki żółte (u około 75% chorych z postacią heterozygotyczną). Są to kępki żółte ścięgien, powiek, wysiewne, guzowate i płaskie.
- występuje także pierścień rogówkowy (u 50% pacjentów poniżej 50 roku życia)
- objawy choroby wieńcowej nasilają się po 40 roku życia. W przypadku heterozygot ryzyko zawału serca przed 50 rokiem życia wynosi około 50%
- natężenie objawów zależy od stylu życia i dodatkowych czynników ryzyka
Jak leczyć hipercholesterolemię?
Leczenie farmakologiczne homozygotycznej postaci hipercholesterolemii jest nieskuteczne z powodu braku funkcjonalnego receptora dla LDL.
Najważniejszy w leczeniu jest styl życia, rozumiany przez odpowiednią dietę i aktywność ruchową. Wszystko to powinno odbywać się pod nadzorem specjalistów. Prawidłowo zbilansowana pod kątem tej choroby dieta jest jednym z ważniejszych punktów leczenia. Podobnie jest z utrzymywaniem aktywności fizycznej, zapobiegającej pogłębianiu się zmian miażdżycowych. Papierosy i alkohol nasilają objawy choroby.
W USA (Michigan) przeprowadzono próby kliniczne terapii genowej dla tej choroby. Terapia genowa ex vivo polegała na wycięciu pacjentom niewielkiego fragmentu wątroby i wprowadzeniu in vitro do komórek wątroby (hepatocytów) za pomocą wektora retrowirusowego genu kodującego prawidłowy receptor dla LDL.
Tak zmodyfikowane komórki wątrobowe wprowadzano do żyły wrotnej pacjenta. U wszystkich pacjentów, którym podano ich zmodyfikowane hepatocyty doszło do ekspresji genu kodującego receptor dla LDL. Mimo tego obniżenie zawartości frakcji LDL u nich nie było znaczne (<20%) i długotrwałe. Być może próby zastosowania nowych rodzajów wektorów, dających wysoką i długotrwałą ekspresję genu terapeutycznego przyczynią się do opracowania skutecznej metody leczenia hipercholesterolemii rodzinnej.
