Zespół łamliwego chromosomu X, inaczej zespół Martina-Bella lub syndrom FraX, powoduje szereg zaburzeń rozwojowych, w tym trudności w uczeniu się i zaburzenia poznawcze. Specyficzne są dla niego również pewne cechy fizyczne. Niektóre objawy behawioralne pokrywają się z objawami charakterystycznymi dla spektrum autyzmu.
Bardzo często nie jest prawidłowo rozpoznawany ze względu na szeroki zakres stopnia upośledzenia i nakładające się objawy innych jednostek chorobowych. Chociaż dotyka obu płci, dużo częściej i poważniej cierpią na niego mężczyźni. Kobiety przez to często nie są prawidłowo diagnozowane, gdyż w większości jego przypadków mają tylko lekkie upośledzenie intelektualne.
Niewielki odsetek kobiet, które mają pełną mutację FMR1 genu, powodującego tę chorobę nie ma żadnych widocznych oznak jej stanu – intelektualnych ani fizycznych. Te kobiety są często identyfikowane dopiero po innym członku rodziny, u którego choroba została zdiagnozowana.
Zespół łamliwego chromosomu X uznawany jest za drugą po zespole Downa najczęstszą przyczynę niepełnosprawności intelektualnej u mężczyzn. Szacunkowe dane podają, że dotyka on około 1 na 2500-4000 chłopców i 1 na 7000-8000 dziewczynek.
Zespół łamliwego chromosomu X – przyczyny
Przyczyną zespołu łamliwego chromosomu X na poziomie molekularnym jest jego niestabilność lokalna spowodowana tzw. mutacją dynamiczną. Polega ona na ekspansji powtarzających się sekwencji trójnukleotydowych CGG w regionie niekodującym 5′ genu FMR1 (położenie genu na chromosomie – locus Xq27.3), w kolejnych rundach replikacji (55 – 200 powtórzeń na etapie premutacji, czyli niepełnej mutacji), które to sekwencje następnie są metylowane. Na skutek tych zmian dochodzi do wyciszenia genu FMR1, a co za tym idzie do obniżenia syntezy kodowanego przezeń białka FMRP, które jest istotnym czynnikiem transkrypcyjnym regulującym syntezę innych białek i aktywującym lub hamującym ważne ścieżki sygnałowe w dendrytach neuronów.
Może mieć to bezpośredni wpływ na zmniejszenie plastyczności synaptycznej oraz modulację poprzez mózg – w tym hipokamp. Kiedy liczba powtórzeń tripletów nukleotydowych w danym pokoleniu przekroczy 200 CGG (pełna mutacja) dochodzi do rozwoju objawów u połowy dotkniętych nią dziewczynek i wszystkich chłopców. W bardzo rzadkich przypadkach wykazywano, że FraX jest wynikiem mutacji punktowych genu FMR1.
W zespole łamliwego chromosomu X występuje dziedziczenie dominujące sprzężone z płcią.
Zespół łamliwego chromosomu X – objawy i diagnoza
Noworodki zazwyczaj nie mają żadnych specyficznych cech mogących sugerować syndrom FraX. Mają prawidłową lub zwiększoną masę urodzeniową. Pierwsze objawy dają się poznać wraz z rozwojem dziecka i osiągają punkt kulminacyjny w okresie dojrzewania. Rozwój psychoruchowy może przebiegać prawidłowo i dopiero w okresie przedszkolnym lub szkolnym wyraźne stają się problemy komunikacyjne lub defekt intelektualny.
Zespół łamliwego chromosomu X – objawy wieku dziecięcego:
- możliwe (lecz nie konieczne) lekkie opóźnienie etapów rozwoju dziecka (siadanie, raczkowanie, chodzenie)
- problemy z przyjmowaniem pokarmu, częsty refluks lub/i wymioty, co może prowadzić do słabego przyrostu masy ciała
- przewlekłe nawracające zapalenie ucha środkowego i zapalenie zatok
- wady kostno-stawowe w obrębie stóp i dłoni – hiperelastyczność stawów dłoni, płaskostopie
- opóźniony rozwój mowy oraz komunikacji niewerbalnej
- dziecięca hipotonia (obniżone napięcie mięśniowe), wiotkość stawów, skłonność do zwichnięć
- klatka piersiowa lejkowata, skolioza
- wady ostrości wzroku, zez
- niepokój, nadpobudliwość ruchowa (dająca się zaobserwować już w wieku 2 lat) np. wiercenie się, kompulsywne ruchy rąk lub działania impulsywne, a nawet agresja i autoagresja
- zaburzenia z deficytem uwagi (ADD i ADHD) obejmujące upośledzoną zdolność do utrzymania uwagi i trudności w skupieniu się na konkretnych zadaniach, utrudniony kontakt wzrokowy
- cechy zaburzeń ze spektrum autyzmu, które wpływają ujemnie na komunikację i interakcje społeczne (posiada je około jedna trzecia osób z zespołem łamliwego chromosomu X)
- upośledzenie umysłowe od ciężkiego do umiarkowanego (85% pacjentów męskich ma IQ w granicach 20-70), w przypadku kobiet upośledzenie lekkie (około 80 IQ)
Zespół łamliwego chromosomu X – objawy ujawniające się około okresu dojrzewania:
- zahamowanie dość szybkiego we wczesnym dzieciństwie wzrostu i zatrzymanie go poniżej lub na poziomie średniego
- otyłość
- refluks żołądkowo-przełykowy
- duże jądra u mężczyzn (macroorchidism) – mogą być powodem przepukliny pachwinowej w każdym wieku; obie płcie są płodne
- charakterystyczne cechy twarzoczaszki: podłużna, wąska twarz, duże, odstające uszy, wysokie czoło, szeroki obwód głowy, wystająca szczęka (prognatyzm), wady zgryzu, stłoczone zęby
- wysoko sklepione podniebienie
- szmery serca, wypadanie płatka zastawki dwudzielnej, nadciśnienie
- napady padaczki (u 25% chorych, z czego 20% u mężczyzn i 5% u kobiet)
- zaburzenia nastroju, lęki, depresja, nerwica natręctw, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, u mężczyzn skłonność do agresji lub autoagresji
- podatność na problemy natury emocjonalnej u chorych kobiet, zarówno z premutacją, jak i pełną mutacją genu. Ujawnia się to szczególnie w czasie zmian hormonalnych w organizmie, zwłaszcza przy niskim stężeniu estrogenu – w okresie menopauzy, po porodzie, a nawet w czasie cyklu miesięcznego. Część kobiet cierpi na ciężką postać PMS.
Jak leczyć zespół łamliwego chromosomu X?
U osób chorych średnia długość życia nie ulega zmianie, gdyż zazwyczaj nie występują wrodzone problemy zdrowotne zagrażające życiu. Leczenie przyczynowe nie ma zastosowania z zespole łamliwego chromosomu X. Zalecane jest leczenie objawowe dostosowane do konkretnych potrzeb dziecka wraz z jego wzrostem. Najczęściej chorzy pozostają pod stałą opieką logopedy, psychologa, ortopedy, okulisty, fizjoterapeuty i kardiologa. W dzieciństwie ze względu na potrzeby tego okresu wymagana jest pomoc otolaryngologa i gastroenterologa.
Diagnostyka prenatalna stanowi istotny element w poradnictwie genetycznym zespołu łamliwego chromosomu X. Wszystkie kobiety z mutacją lub premutacją w genie FMR1 mogą mieć wykonane badanie prenatalne podczas ciąży. Możliwe jest badanie komórek trofoblastu płodu (biopsja kosmówki) lub amniocytów (amniopuncja).
